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抗脑胶质瘤药物化学领域获新进展

发布时间:2020-04-12

南开大学药物化学生物学国家重点实验室、药学院陈悦教授课题组在抗脑胶质瘤药物化学研究方面获新进展。他们发现了一类化合物,有望成为新的抗多形性胶质母细胞瘤药物先导化合物——小白菊内酯二聚体。日前,该研究进展发表在美国化学会药物化学领域国际期刊《药物化学》上。

多形性胶质母细胞瘤(GBM)是常见的恶性程度最高的脑肿瘤,且难治、易复发,复发后往往没有标准疗法。美国食品药品管理局最近批准的治疗GBM复发的药物贝伐单抗,也没有很好地延长中位生存期。因此,目前迫切需要研发更为有效、作用机制独特的抗GBM治疗药物。

德国著名生物化学家、诺贝尔生理医学奖获得者奥托?瓦伯格发现:相较于正常成熟细胞,肿瘤细胞会以更高的效率、吸收更多的葡萄糖来产生能量,伴随产生大量的乳酸,这种获取能量的途径被称为瓦伯格效应。

研究人员介绍,丙酮酸激酶M2(PKM2)是参与瓦伯格效应的关键酶,并在GBM等多种肿瘤中高表达。PKM2的二聚体和四聚体之间存在一种动态平衡,二聚体PKM2主要存在于肿瘤细胞的细胞核中,在肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移中起关键作用。激活PKM2可诱导四聚体的形成,降低瓦伯格效应,同时减少二聚体PKM2的入核。因此,激活PKM2被认为是治疗肿瘤的新型有效策略。

基于此策略,南开大学陈悦教授课题组研发的抗脑胶质瘤新药ACT001,已经获得美国二期临床试验批准。此次陈悦教授团队进一步研究发现,小白菊内酯对PKM2具有一定的激活活性,以此为原料设计合成了一系列小白菊内酯二聚体,并研究它们对PKM2的激活作用、作用机制及其体内外抗GBM活性。

研究发现,以二乙二醇为接头的二聚体是较好的PKM2激活剂,且化合物能显著抑制一些GBM细胞的增殖和转移,并诱导其凋亡。基于课题组前期研发的候选药物ACT001的策略,将化合物转化为其前药化合物,化合物能显著抑制异种移植GBM肿瘤的生长。

“我们发现的最优化合物可能成为新的抗GBM药物先导化合物,课题组将在此基础上进一步优化,提高其成药性,为进一步研发新型抗GBM药物奠定基础。”课题组成员张泉副教授说。

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